ABSTRAK
Cacat jantung bawaan (CHD) adalah cacat lahir struktural yang paling umum dan terdapat pada 40%–50% anak yang lahir dengan sindrom Down (DS). Untuk mengkarakterisasi arsitektur genetik CHD terkait DS, kami mengurutkan genom dari kelompok multietnis anak-anak dengan DS dan CHD ( n  = 886: defek septum atrioventrikular (AVSD), n  = 438; defek septum atrium (ASD), n  = 122; defek septum ventrikel (VSD), n  = 170; jenis CHD lainnya, n  = 156) dan DS dengan jantung yang secara struktural normal (DS + NH, n  = 572). Kami melakukan empat studi asosiasi genom-lebar (GWAS) untuk varian umum (MAF > 0,05) yang membandingkan DS dengan CHD, yang dikelompokkan berdasarkan subtipe CHD, dengan kontrol DS + NH. Meskipun tidak ada SNP yang mencapai signifikansi genom-lebar, beberapa lokus dalam setiap analisis mencapai signifikansi sugestif ( p  < 2 × 10 −6 ). Dari ini, lokus 1p35.1 (dekat RBBP4 ) secara khusus dikaitkan dengan risiko ASD, dan lokus 5q35.2 (dekat MSX2 ) dikaitkan dengan semua jenis CHD. Masing-masing lokus sugestif mengandung satu atau lebih gen kandidat yang masuk akal yang diekspresikan dalam jantung yang sedang berkembang. Sementara tidak ada SNP yang direplikasi ( p  < 2 × 10 −6 ) dalam kohort independen DS + CHD (DS + CHD: n  = 229; DS + NH: n  = 197), sebagian besar SNP yang sugestif dalam GWAS kami tetap sugestif ketika dimetanalisis dengan GWAS dari kohort replikasi. Hasil ini membangun pekerjaan sebelumnya untuk mengidentifikasi pengubah genetik CHD terkait DS.